I motsats till vad man kanske tror har inte alla våra läkemedel kommit till genom rationell design, baserad på en biokemisk sjukdomsmodell. Så många som 25 % av dem – bland annat penicillinet – har istället grundats på slumpvisa fynd. Jarl Torgerson skriver här om Mendelsons bok The curious history of medicines in psychiatry.
Den engelske skriftställaren Horace Walpole (1717 – 1797) myntade begreppet serendipity efter en gammal persisk legend om de tre prinsarna av Serendip (dagens Sri Lanka), som under sina många äventyr gjorde användbara upptäckter, som de egentligen inte sökte efter. Walpole var noga med att betona att det inte bara handlade om slumpen utan att en god portion vishet också spelade in, eller som Louis Pasteur (1822 – 1896) formulerade det: slumpen gynnar ett förberett sinne.
Wallace B. Mendelson, professor emeritus i psykiatri och klinisk farmakologi vid University of Chicago diskuterar i sin bok The curious history of medicines in psychiatry några gemensamma drag hos forskare inom läkemedelsutvecklingen som gjort just serendipity-upptäckter. Han pekar där främst på att deras fynd inte varit några engångsföreteelser utan ingått i ett forskarliv med upprepad serendipity. Något som onekligen stärker Walpoles och Pasteurs tes. De har vidare ofta drivit utvecklingen framåt, trots att de avråtts av överordnade och/eller motarbetats av kollegor, och har inte tvekat att driva impopulära uppfattningar.
Ett av psykiatrins mest ikoniska läkemedel är Hibernal. Äldre läkare som var med när det introducerades i början av 1950-talet har målande beskrivit det lugn som lägrade sig över psykiatriska avdelningar som vårdade patienter med schizofreni. För första gången fanns ett effektivt läkemedel mot psykos att tillgå.
Historien om Hibernal tar sin början på den franska flottans sjukhus i den tunisiska hamnstaden Bizerte där kirurgen och krigsveteranen Henri Laborit (1914 – 1995) var stationerad. Han hade inriktat sig på att finna sätt att motverka den medicinska chock som uppstår i samband med kirurgiska ingrepp och då särskilt på det blodtrycksfall och den cirkulationssvikt som är karaktäristiska symtom på en sådan chock. Framför allt funderade han kring det kroppsegna ämnet histamin, som frisätts i samband med operationer, och som bland annat bidrar till att sänka blodtrycket. Kunde man blockera denna effekt skulle mycket vara vunnet, resonerade Laborit.
Dixikons nyhetsbrev varannan fredag? Anmäl dig här
Åter i Paris 1950 vände han sig till läkemedelsföretaget Rhone-Poulenc och bad om att få tillgång till antihistaminer och fick substansen klorpromazin att arbeta vidare med. Laborit och hans medhjälpare fann snabbt att klorpromazin gjorde patienter avslappnade och indifferenta utan att de förlorade medvetandet. Det kom därför att utnyttjas för att reducera doserna av konventionella narkosmedel i samband med operationer.
En viktig terapeutisk metod för att kontrollera agiterade psykotiska patienter var vid denna tid att packa in dem i is. Laborit insåg att klorpromazin, som inte bara lugnade patienter inför kirurgi utan samtidigt sänkte deras kroppstemperatur, därmed kunde vara användbar också inom psykiatrin.
Laborits idéer och experiment mötte ett betydande motstånd från psykiatrin där de etablerade metoderna att behandla psykotiska patienter var antingen starkt omskakande terapier (till exempel isinpackning) eller psykoterapi. Han lyckades dock övertyga psykiatrikerna på mentalsjukhuset Saint Anne, som var en akademisk klinik, att pröva klorpromazin och att jämföra det med traditionell isinpackning. Det stod snart klart att det var den avslappnande effekten av klorpromazin, och inte den temperatursänkande, som gav den kliniska effekten på psykotiska patienter.
Klorpromazin kom några få år senare att introduceras på marknaden som Hibernal och revolutionera psykosvården. Genom den påtagligt lugnande effekten hos Hibernal kunde avinstitutionaliseringen av psykiatrin påbörjas och allt fler patienter skötas i öppna vårdformer i stället för att hospitaliseras, ofta livsvarigt.
Det finns idag modernare preparat, som inte är lika avtrubbande eller toxiska för benmärgen, men Hibernal används fortfarande inom psykosvården för patienter med svårkontrollerad sjukdom när man misslyckats med annan behandling.
Litium är sedan decennier en hörnpelare i behandlingen av bipolär sjukdom, det som tidigare kallades mano-depression. Intressant nog är upptäckten av litiums psykofarmakologiska effekter intimt sammankopplad med sjukdomen gikt, eller portvinstå, som den också kallats.
Redan pionjären inom mikroskopin Antonie van Leeuwenhoek (1632 – 1723) kunde visa att de smärtsamma giktknölarna innehöll kristaller, vilka man senare förstod utgjordes av urinsyra (urat), som är en nedbrytningsprodukt från puriner, som det finns gott om i öl och kött, därav utpekandet av gikt som en vällevnadssjukdom.
Vid mitten av 1800-talet rapporterade den brittiske läkaren Alfred Baring Garrod (1819 – 1907) att giktpatienter hade höga nivåer av urat också i blodet. Garrod prövade litium som behandling av gikt, eftersom det användes farmakologiskt för att försöka lösa upp gall- och njurstenar. Samtidigt fanns det idéer inom medicinen om att urinsyra kunde ge upphov till en inflammation i hjärnan, ett slags hjärngikt. Därför var det, ansåg man, en rimlig tanke att testa litium också mot psykisk sjukdom.
År 1871 prövade den amerikanske läkaren William Alexander Hammond (1828 – 1900) litium vid behandling av enstaka maniska patienter på mentalsjukhuset Bellevue. Men det var den danske neurologen Carl Lange (1834 – 1900) som tog konceptet till en ny nivå genom att behandla 2 000 patienter med återkommande depressioner och redovisa positiva resultat vid den vetenskapliga utvärderingen.
Dessa 1800-talsupptäckter föll snart nog i glömska och det var inte förrän 100 år senare som den australiensiske psykiatern John Cade (1912 – 1980) återuppväckte observationerna. Cade hade en idé om att bipolär sjukdom orsakades av någon toxisk substans, som i överskott gav mani och i underskott depression och baserat på vad som diskuterats ovan undrade han om urat kunde vara boven i dramat.
Efter en serie experiment på marsvin fann han att saltet litiumkarbonat hade en dämpande effekt på djuren. År 1949 kunde Cade rapportera att han framgångsrikt behandlat tio patienter med kronisk mani och att hälften av dem kunde skrivas ut från psykiatriska kliniker efter given behandling. På 50-talet var det återigen en dansk läkare, Mogens Schou (1918 – 2005), som kunde publicera positiva data från en stor och välgjord vetenskaplig studie, vilket fick litium att komma i ropet inom den internationella psykiatrin.
*
En serendipity-upptäckt inom bakteriologin har kommit att spela en betydande roll också för psykiatrin. 1945 års nobelpristagare i medicin, Alexander Fleming (1881 – 1955), hade av en slump mot slutet av tjugotalet, i sitt relativt ostädade laboratorium, upptäckt penicillinet. En bakteriekultur hade lämnats kvar i en öppen petriskål och kontaminerats med mögel som visade sig ha bakteriedödande egenskaper.
Penicillin kom under andra världskriget att massproduceras i ett dittills unikt samarbete mellan statliga myndigheter och läkemedelsindustrin. Ett samarbete som väckte hopp om kommande möjliga farmakologiska kraftsamlingar.
Dessutom bidrog användandet av penicillin till att radikalt förändra patientsammansättningen på psykiatriska vårdavdelningar. Hittills hade en majoritet av patienterna haft syfilis med neuropsykiatriska symtom, paralysie générale, innefattande till exempel vanföreställningar, krampanfall och demensutveckling. När penicillinet möjliggjorde att syfilis kunde botas i tidigare stadier innebar det att allt färre syfilitiker togs in på mentalsjukhus. De så kallade organiska psykoserna minskade drastiskt. Kvar blev patienter med schizofreni och bipolär sjukdom, det vill säga funktionella psykoser, på vilka psykiatrin nu kunde fokusera sitt terapeutiska intresse.
Nu är inte all utveckling av psykiatriska läkemedel följden av serendipity-fynd. Från och med 1970-talet handlar det mindre om slumpartade observationer och mer om rationell design av läkemedel baserad på en biokemisk sjukdomsmodell och förståelse av hur olika molekyler samverkar med sina receptorer.
Ett av de första läkemedlen som utvecklades på dessa nya premisser var den antidepressiva substansen fluoxetin, mer bekant under varunamnet Prozac. För många en betydande lindring av depressivt lidande, men av dess kritiker kallade lyckopiller. Utvecklingen skedde inom ramen för monoaminhypotesen, som hävdade att depression och annan psykisk sjukdom orsakades av brist på monoaminer (till exempel serotonin) i hjärnan och att bot/lindring är möjligt att åstadkomma genom att återställa monoaminnivåerna.
Den fortsatta läkemedelsutvecklingen resulterade i substanser som påverkade också andra monoaminer som dopamin och noradrenalin. Vad de alla har gemensamt är att de har tagits fram inom ramen för en etablerad teori om psykiska sjukdomar – monoaminhypotesen – och genom att medvetet välja ut och modifiera lämpliga molekyler. Ofta handlar det om att ta fram en liten grupp lätt varierande molekyler, som sedan testas i relevanta djurmodeller och om de visar sig effektiva testas de ur säkerhets- och effektivitetssynpunkt på människa.
Ett radikalt annorlunda angreppssätt alltså än de som användes då man vid mitten av 1900-talet skapade läkemedel mot schizofreni, bipolär sjukdom, depression och ångest. Mer sofistikerat, förvisso, och med mer förutsägbara resultat, men därmed kanske inte lika häpnadsväckande.
- Klicka här för att läsa Jarl Torgerson om Om kreativitet, psykisk sjukdom och konst
- Klicka här för att läsa Fredrik Svenaeus om hur den sk diagnosmanualen skapats